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"Application de la technologie des puces à ADN à la localisation et l'identification de gènes impliqués dans des pathologies récessives et à l'estimation génomique de la consanguinité au Liban" par Nadine El Jalkh

Discipline: Génétique Humaine, Laboratoire: LGBC- EA 4589 - Laboratoire de génétique et biologie cellulaire

Résumé
Sept familles libanaises, présentant plusieurs individus atteints de maladies autosomiques récessives, ont été étudiées. Par une stratégie d’analyse de liaison suivie d’une approche de gènes candidats par séquençages fluorescent et/ou à haut débit, les gènes impliqués dans les maladies étudiées ont été identifiés chez six des sept familles : KIAA1840 et DDHD2 comme impliqués dans deux formes de paraplégie spastique (SPG11 et SPG54) chez deux familles, PMPCA et VLDLR comme impliqués dans deux formes d’ataxie cérébelleuse (SCAR2 et CAMRQ1) chez deux autres familles, CRB1 comme impliqué dans une forme de rétinite pigmentaire (RP12) chez une famille et une délétion des gènes TECTB, ACSL5 et ZDHHC6 comme responsable d’une forme de déficience intellectuelle non syndromique.
Nous nous sommes aussi intéressés à l’estimation de la consanguinité moyenne (F) et la consanguinité diffuse dans la population libanaise. Par la technologie de puces à ADN, criblant le génome en entier, et sous l’hypothèse d’un taux de nuptialité entre apparentés de 25%, F a été trouvée égale à 2,2%. Cette valeur est significativement supérieure à la valeur 1,56% calculée par des études précédentes. La valeur de la consanguinité diffuse a été estimée à 0,6% et celle du fonds génomique homozygote à 1%, ce qui conduit à une homozygotie moyenne de 1,6% chez les individus issus de parents non apparentés et de 7% chez les enfants de cousins germains. Le niveau des valeurs observées pour la consanguinité directe et diffuse explique en conséquence la fréquence accrue de maladies autosomiques récessives au sein de la population libanaise, comparée à une population panmictique de type européen.

Abstract
Seven Lebanese families affected with different autosomal recessive diseases were investigated. Using linkage analysis, fluorescent sequencing of candidate genes and exome sequencing, causative mutations were detected in six out of the seven families: KIAA1840 and DDHD2 genes, implicated in two spastic paraplegia forms (SPG11 and SPG54), were identified in two families, PMPCA and VLDLR associated with two cerebellar ataxia types (SCAR2 et CAMRQ1) in another two families, CRB1 implicated in a form of retinitis pigmentosa (RP12) in one family and a deletion of TECTB, ACSL5 and ZDHHC6 genes in a family presenting non-syndromic intellectual disability.
We were also interested in estimating the inbreeding coefficient (F) and the remote consanguinity value (RC) within the Lebanese population. Using SNP arrays and assuming a marriage rate of 25% between related, F was found equal to 2.2%. This value is significantly greater than the value of 1.56 % calculated in previous studies. The RC and the homozygosity baseline were found to be equal to 0.6% and 1% respectively. As a consequence, the homozygous genomic fraction was equal to 1.6% within offspring issued from unrelated parents and to 7% within offspring of first cousins. As a result, consanguinity and remote consanguinity levels explain the increased incidence of autosomal recessive disease in the Lebanese population compared to European panmictic populations.

Informations complémentaires
Monsieur Luis Quintana−Murci, Directeur de Recherche, Institut Pasteur Paris – Rapporteur
Monsieur Josué Feingold, Professeur Emérite, CHU Paris Est – Rapporteur
Monsieur Jean-Louis Serre, Professeur des Universités, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines –Directeur de thèse
Monsieur Andre Megarbane, Professeur des Université - Praticien hospitalier, Université Saint Joseph, Liban – co-directeur de thèse
Madame Eliane Chouery−Khoury, Chargée de Recherche, Université Saint Joseph, Liban – Examinateur
Monsieur Bernard Mignotte, Professeur des Universités, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines – Examinateur
Madame Myrna Medlej-Hashim, Professeur des Universités, Université Libanaise, Liban – Examinateur
Monsieur Philippe De Mazancourt, Professeur des Université-Praticien Hospitalier, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines – Invité
Madame Valérie Delague, Chargée de Recherche, Faculté de Médecine de la Timone, Marseille – Invité
Madame Anne-Louise Leutenegger , Chercheur, Fondation Jean Dausset, Paris - Invité

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