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'Caractérisation des événements moléculaires et cellulaires de l'apoptose induite par rbf1, l'homologue de drosophile du gène suppresseur de tumeur rb' par Amandine Alexandre

Discipline: Génétique cellulaire et moléculaire, Laboratoire: LGBC - EA 4589 - Laboratoire de Génétique et Biologie Cellulaire

le 26 juin 2015

Le vendredi 26 juin à 14h
UFR des Sciences de la Santé
Amphithéâtre n°2 – Bât Simone Veil
2, avenue de la Source de la Bièvre
78180 Montigny-le-Bretonneux

Résumé
L’inactivation du gène de susceptibilité au rétinoblastome (rb) est une étape préalable au développement de nombreux cancers. De façon cohérente avec son rôle de suppresseur de tumeur, pRb inhibe la prolifération cellulaire. Le rôle de pRb dans le contrôle de l’apoptose est plus complexe et les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces fonctions sont peu décrits.
La drosophile possède un homologue de rb, appelé rbf1. Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé la voie d’apoptose induite par Rbf1 dans un tissu prolifératif. J’ai pu montrer que Rbf1 coopère avec le facteur de transcription dE2F2 et le complexe dREAM pour stimuler la transcription du gène how codant pour une protéine de liaison aux ARN capable d’induire la dégradation des transcrits de l’inhibiteur de caspases diap1. Par ailleurs, ces protéines répriment la transcription du gène buffy (gène anti apoptotique de la famille Bcl 2) et ainsi déclenchent une voie de mort mitochondriale dépendante de debcl (gène pro apoptotique de la famille Bcl 2). La fragmentation du réseau mitochondrial, dépendante de la protéine pro-fission Drp1, favorise l’accumulation d’espèces activées de l’oxygène, à l'origine de l'activation de la voie JNK et in fine de l’apoptose. Ces travaux précisent le mode d'action des protéines de la famille Bcl-2 de drosophile. Ils apportent de nouvelles données concernant le rôle pro-apoptotique de Rbf1 et devraient permettre de mieux comprendre l'activité suppresseur de tumeur de pRb. Enfin, j’ai pu montrer que l’apoptose induite par Rbf1 conduit à un mécanisme de prolifération compensatoire et caractériser pour la première fois des acteurs spécifiques de la voie JNK impliqués dans ce mécanisme.

Mots clés : Rbf1, apoptose, prolifération compensatoire, mitochondrie, JNK, Debcl, complexe dREAM, Drp1

Abstract
The inactivation of the retinoblastoma susceptibility gene (rb) is a preliminary step in the development of many cancers. Consistent with its role of tumor suppressor, pRb inhibits cell proliferation. The role of pRb in apoptosis control is more complex and the molecular mechanisms underlying these functions are poorly described.
rbf1 is the rb Drosophila homologue. During my PhD, I characterized the apoptosis pathway induced by Rbf1 in a proliferative tissue. I showed that Rbf1 cooperates with the dE2F2 transcription factor and with the dREAM complex to stimulate the transcription of how gene coding for a RNA binding protein able to induce the degradation of diap1 caspase inhibitor transcripts. Furthermore, Rbf1/dE2F2 proteins repress the transcription of buffy (anti-apoptotic gene of Bcl-2 family) and thus trigger a mitochondrial death pathway dependent of debcl (pro-apoptotic gene of Bcl-2 family). A mitochondrial fragmentation dependent of the Drp1 pro-fission protein promotes the accumulation of reactive oxygen species, which in turn causes JNK pathway activation, leading ultimately to apoptosis. This work clarifies the mechanism of action of Bcl-2 proteins in drosophila. It brings new data about Rbf1 pro-apoptotic function and should provide a better understanding of pRb tumor suppressor activity. Finally, I showed that Rbf1-induced apoptosis leads to compensatory proliferation and defined for the first time specific actors of the JNK pathway involved in this proliferation.

Key words : Rbf1, apoptosis, compensatory proliferation, mitochondria, JNK, Debcl, dREAM complex, Drp1

Informations complémentaires
Monsieur Bertrand Mollereau, Professeur des Universités, ENS, Lyon – Rapporteur
Monsieur Jérôme Estaquier, Professeur des Universités, Université de Laval, Canada – Rapporteur
Madame Isabelle Guénal, Maître de Conférences, Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines- Directrice de thèse
Madame Anne-Marie Pret, Professeur des Universités, Centre de Génétique Moléculaire, Gif-sur-Yvette – Examinateur
Monsieur Sébastien Bloyer, Professeur des Universités, Institut de Biologie Intégrative de la Cellule, Gif-sur-Yvette – Examinateur
Madame Allison Bardin, Directrice de Recherche, CNRS, Paris - Examinateur

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