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"Effet de l'application d'un stretch cyclique sur un modèle isolé de bronche humaine: étude fonctionnelle, pharmacologique et immuno−génétique" par Morgan Le Guen

Discipline: Physiologie, Laboratoire: LOBIP - EA 220 - Laboratoire de recherche sur les mécanismes moléculaires et pharmacologiques de l’obstruction bronchique

Résumé
L’arbre bronchique constitue une large interface avec le milieu extérieur ce qui en fait notamment une sentinelle immunologique. Par ailleurs, il est soumis à de multiples contraintes physiques (variation de pressions lors du cycle ventilatoire) avec le développement de pathologies lorsque la réponse à ces contraintes est inadaptée. Au cours de ce travail, nous avons essayé de caractériser la réponse bronchique des voies aériennes distales à partir d’un modèle isolé de bronche humaine soumis à l’application d’un stretch unique ou cyclique tel qu’il est généré lors de la ventilation mécanique. D’un point de vue fonctionnel, le stretch unique ou cyclique s’accompagne d’une modification significative du tonus basal de la bronche avec deux étapes : l’une précoce apparaît au cours de l’exposition même des variations de tension pariétale, l’autre est tardive et apparaît à l’arrêt de l’étirement. Concernant l’étape précoce, elle se révèle robuste car aucun pré-traitement et particulièrement l’abrasion de l’épithélium ne la supprime totalement. La caractérisation de cette réponse implique notamment la voie des NO synthases et des Rho-A kinase. La réponse tardive fait quant à elle intervenir l’épithélium ainsi que la voie des NO-synthase suggérant un rôle prépondérant du NO. Par contre, ces modifications de force au repos sont indépendantes de la sécrétion de médiateurs inflammatoires détectés par ELISA. L’approche génétique renforce par contre le rôle du tissu de soutien bronchique en activant la synthèse de collagène (MMP-9). Au total l'application d'une contrainte cyclique renforce la bronchoconstriction par inhibition de la voie des NOsynthases et de la mécanotransduction.

Abstract
The tracheo-bronchial tree is a true immunologic sentinel related to the huge interface with the external environment. Moreover, it is submitted to variable physical strains (tidal ventilation and variation in pressure) and an excessive response leads to the genesis of some pathology as hyperresponsiveness. The aim of this work on an isolated organ model was to characterize the human bronchial response to a single or repetitive and physiological stretch as observed during mechanical ventilation. From a functional perspective, a single strain or a cyclic stretch significantly increased the basal tone of the human bronchus with a two-step response: the early response appears during cycling and the delayed after the stretch has ceased. The early response is robust then no pre-treatment and especially epithelial removal totally inhibits it. This response implies NO synthase and Rho-A kinase pathway with a reduction of the developed basal tone with these inhibitors. As it concerns the late response, it involved epithelium and NO synthase suggesting a prominent action of NO. Inflammatory mediators are not directly involved in the rise of basal tone because stretch-induced secretion as detected with ELISA is very low. Genomic approach transiently activates transcription of genes for MMP-9, involved in the collagen production and consequently in the support tissue of the bronchial tree. As a conclusion, cyclic stretch enhances bronchoconstriction by inhibition of the NO-synthase pathway and mechanotransduction.

Informations complémentaires
Madame Nelly Frossard, Directeur de Recherche, Université de Strasbourg – Rapporteur
Monsieur Alexandre Duguet, Professeur des Universités-Praticien hospitalier, Université Paris 6 – Rapporteur
Monsieur Philippe Devillier, Professeur des Universités-Praticien hospitalier, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines– Directeur de thèse
Monsieur Christophe Faisy, Professeur des Universités-Praticien hospitalier, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris – Examinateur
Monsieur Walid Habre, Professeur des Universités, Hôpital Universitaire de Genève, Suisse – Examinateur

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