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Etude des voies de signalisation pro-et anti-apoptotiques induites par le poliovirus dans les cellules neuronales humaines

le 18 juin 2008

Le mercredi 18 juin 2008 à 14h30

 

Institut Pasteur
Salle Jules Bordet
25 rue du docteur roux 75724 paris cedex 15

Arnaud AUTRET Spécialité : Virologie Laboratoire : PASTEUR UNITE POSTULANTE « BIOLOGIE DES VIRUS ENTERIQUES » - BVE Ecole Doctorale : GAO n°423

« Etude des voies de signalisation pro-et anti-apoptotiques induites par le poliovirus dans les cellules neuronales humaines»

Résumé :

Le poliovirus (PV), un entérovirus de la famille des Picornaviridae, est l'agent étiologique de la poliomyélite paralytique aiguë. Les paralysies flasques caractéristiques de la poliomyélite résultent de la destruction des neurones moteurs suite à la multiplication du PV. La mort des motoneurones pourrait être associée à un processus apoptotique, comme démontré chez la souris. Cependant, les mécanismes par lesquels le PV induit la mort des cellules neuronales restent à identifier. L'étude des voies de signalisation apoptotiques dans plusieurs lignées cellulaires non neuronales a démontré que la mitochondrie est un acteur clé de l'apoptose induite par le PV. Nous avons montré que le dysfonctionnement mitochondrial des cellules neuronales humaines IMR5 était dépendant de la protéine Bax, un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2. L'activation de Bax est médiée par la phosphorylation des JNK. De manière surprenante, l'activation des JNK a lieu précocement après l'infection par le PV alors que l'apoptose est détectée plus tardivement. Ces évènements pourrait impliquer une balance entre signaux pro- et anti-apoptotiques au cours de l'infection par le PV. Nous avons récemment montré que, précocement après l'infection, le PV active également la voie de survie PI3K/Akt dans ces cellules, limitant l'amplitude d'activation des JNK, et donc la mort cellulaire. L'inhibition des JNK est associée à la régulation négative, dépendante de la PI3K, d'ASK1 qui agit en amont des JNK dans les cellules infectées par le PV. Cette voie de survie pourrait contribuer à limiter l'étendue des lésions du système nerveux central induites par le PV au cours de la pathogenèse de la poliomyélite.

 

Abstract : Study of pro- and anti-apoptotic pathways induced by poliovirus in human neuronal cells

Poliovirus (PV), a member of the genus Enterovirus belonging to the Picornaviridae family, is the etiological agent of paralytic poliomyelitis. Flaccid paralysis characteristic of poliomyelitis result from the destruction of motor neurons associated with PV replication. In PV-infected mice, motor neurons die through an apoptotic process. However, mechanisms by which PV induces cell death in neurons remain unclear. Analyses of the apoptotic pathways induced following PV infection in several non neuronal cell lines have demonstrated that mitochondria are key actors of PV-induced apoptosis. We have shown that mitochondrial dysfunction in PV-infected human neuronal IMR5 cells was dependent on the protein Bax, a proapoptotic member of the Bcl-2 family. Bax activation was mediated by JNK phosphorylation after PV. Surprisingly, JNK activation occurred early after PV infection whereas apoptotic features were observed later in PV-infected cells. These events may involve a balance between pro- and antiapoptotic signals following PV infection. We have recently shown that, early after infection, PV also activates the PI3K/Akt survival signaling pathway in these cells, limiting the extent of JNK activation, and thereby cell death. JNK inhibition is associated with PI3K-dependent negative regulation of ASK1, which acts upstream from JNK in PV-infected cells. This survival pathway may limit the spread of PV-induced damage in the central nervous system during poliomyelitis.

Informations complémentaires

François VALLETTE, Directeur de recherche au laboratoire  U892 INSERM Université de Nantes - Rapporteur

Thomas Michiels, Directeur de Recherche dans l'Unité MIPA-VIRO Université Catholique de Louvain (Belgique) - Rapporteur

Bruno BLONDEL, Directeur de Recherche à l'Institut Pasteur Unité BVE - Directeur de Thèse

Bernard Mignotte, Professeur à l'Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines- Examinateur

Jean-Michel ROSSIGNOL, Professeur des Universités à l'Université Paris XI - Examinateur

Contact :
Service de la Recherche (SDRV) Pôle Formations et Ecoles Doctorales :