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"Etude du rôle biologique de la protéine prion et de sa région polybasique par étude transcriptomique et par développement de souris transgénique " par Manal Khalife

Discipline : Génétique cellulaire et moléculaire ; Laboratoire : GABI - UMR 1313 - Génétique Animale Et Biologie Intégrative

Résumé :
Les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST), ou maladies à prions, constituent un ensemble d’atteintes neurodégénératives fatales qui touchent assez bien l’homme que l’animal. L’implication de la PrPC dans les maladies prions et sa conversion en forme pathogène PrPSc ont fait l’objet d’étude pour plusieurs décennies et sont maintenant bien documentées. Cependant la fonction physiologique de cette protéine n'est pas encore claire. Nous avons cherché à contribuer à mieux comprendre la fonction biologique de la protéine prion cellulaire PrPC. Cette thèse est composée de deux projets . Le premier était l’étude de la région polybasique de la protéine prion par développement de souris transgéniques exprimant des protéines prion mutées pour cette région. Le second consiste en une étude du rôle de la protéine prion PrPC au cours de l'embryogenèse, notamment par analyse transcriptomique.
Nos travaux sur les souris transgéniques exprimant une PrP modifiée au niveau de la région polybasique montrent que les modifications apportées à cette région ne sont pas toxiques et que la délétion 23-27 ne semble pas affecter la sensibilité à l’infection aux prions.
Nos analyses montrent par ailleurs un rôle crucial et complémentaire au cours de l’embryogénèse de la famille des protéines prions et plus précisément dans le contrôle de la maintenance et de la différentiation des cellules trophoblastiques, suggérant une implication de ces protéines dans la biologie des cellules souches.

Abstract:
Transmissible Spongiform Encephalopathies, or Prion diseases, are a group of fatal neurodegenerative diseases that affect Humans and animals. The role of PrPC in prion diseases and its conversion into its pathological isoform PrPSc have been studied for many years and are well described. However, the biological function of this protein remains unclear. Our aim was to contribute to a better understanding of this physiological role. This thesis was subdivided in two projects. The first one aimed at analyzing the polybasic region of the protein by the creation of transgenic mice expressing mutated alleles and the second one aimed at studying the role of the prion proteins during early mouse embryogenesis, notably using transcriptomic analyses. Analysis of our transgenic mice expressing PrP alleles mutated in the polybasic region reveals the absence of in vivo toxicity of such alleles and that the deletion of aa23-27 does not affect the mouse susceptibility towards prions.
Our transcriptomic studies revealed a crucial and complementary role of the prion proteins during embryogenesis and more precisely in the self-renewal and differentiation of the trophoblastic cells. It suggests an implication of these proteins in the biology of stem cells.

Informations complémentaires
Sophie MOUILLET−RICHARD, Directrice de Recherche, Unité INSERM UMR-S 747-Pharmacologie, Toxicologie et Signalisation Cellulaire, Paris – Rapporteur
Jean−François CHICH, Chargé de Recherche, INRA, Colmar – Rapporteur
Jean Luc VILOTTE, Directeur de Recherche, GABI-UMR 1313 Génétique Animale et Biologie Intégrative, Jouy-en-Josas – Directeur de thèse
Hubert LAUDE, Directeur de Recherche, INRA, Jouy-en-Josas, Co-directeur de thèse
Bernard MIGNOTTE, Professeur des Universités, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines - Examinateur
Juan Maria TORRES, Directeur de Recherche, INIA, Madrid, Espagne – Examinateur
Daniel VAIMAN, Directeur de Recherche, Institut Cochin, Paris – Examinateur

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