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"Etude du rôle de la kindline−1 dans la progression métastatique consécutive à un cancer du sein" par Florian Bonin

Discipline: Immunologie-Cancérologie, Laboratoire: Service de génétique de l'institut Curie

Résumé
Une étude transcriptomique a été réalisée par mon équipe permettant d’identifier une « signature métastatique» capable de prédire le risque de rechute pulmonaire. Parmi les gènes de cette signature, la kindline-1 a été sélectionnée pour une étude plus approfondie.
Nous avons démontré pour la première fois, l’implication de la kindline-1 dans la progression tumorale mammaire. Sa surexpression est associée à la survenue de métastases pulmonaires et à la survie des patientes.
Ces résultats ont été validés in vivo dans différents modèles murins. L’étude de la surexpression et la déplétion de la kindline-1 montre qu’elle impacte sévèrement la croissance tumorale et la progression métastatique.
La kindline-1 induit la migration des cellules en activant la transition épithelio-mésenchymateuse et en permettant le recyclage d’intégrines activées à la membrane. L’étude d’un mutant de la kindline-1, incapable de lier les intégrines montre que l’interaction kindline-intégrine est nécessaire à la migration, mais pas à la prolifération.
Finalement, la kindline-1 induit des défauts de cytocinèse entrainant la tétraploïdie des cellules tumorales associée à une instabilité génomique.
En conclusion, la kindline-1 est capable d’induire plusieurs processus majeurs de la progression tumorale.

Abstract
A transcriptomic study allowed my group to identify a metastatic signature discriminating tumors relapsing to the lungs. Among this signature, the kindlin-1 protein was selected for further investigations.
For the first time, we demonstrated the involvement of kindlin-1 in breast cancer progression. Kindlin-1 overexpression was associated with the occurrence of lung metastases and patients survival. These results were validated in vivo using different mouse models. The overexpression and depletion of kindlin-1 had a drastic impact on tumor growth and metastasis.
Kindlin-1 induces migration by stimulating the epithelial-mesenchymal transition and by promoting the recycling of integrins back to the cell surface. The analysis of an integrin-binding deficient mutant of kindlin-1 showed that the interaction is necessary for migration but dispensable for proliferation. Finally, kindlin-1 induces a cytokinesis failure leading to the tetraploidization of tumor cells associated with a genomic instability.
In conclusion, kindlin-1 induces a wide range of hallmarks of cancer progression

Informations complémentaires
Madame Sandrine Humbert, Directrice de Recherche, Institut Curie, Orsay – Rapporteur
Monsieur Alexis Gautreau, Directeur de Recherche, CNRS, Gif-sur-Yvette – Rapporteur
Madame Keltouma Driouch, Ingénieur, Institut Curie, Paris – Directrice de thèse
Madame Katja Wassmann, Directrice de Recherche, Laboratoire de Biologie du Développement, Paris – Examinateur
Madame Rosette Lidereau, Directrice de Recherche, Institut Curie, Paris – Examinateur
Monsieur Bernard Mignotte, Professeur des Universités, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines – Examinateur

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