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"Etudes des facteurs viraux et cellulaires impliqués dans les voies de signalisation pro- et anti-apoptotiques induites par le poliovirus dans les cellules neuronales humaines" par Cynthia BRISAC

Discipline : Virologie Laboratoire : INSERM U994 - Unité de biologie des virus entériques

Résumé :
Le poliovirus (PV), un Enterovirus de la famille des Picornaviridae, est l’agent étiologique de la Poliomyélite Paralytique Aigue (PPA). La PPA se caractérise par des paralysies flasques dues à la destruction des neurones moteurs de la moelle épinière suite à la multiplication du PV. La destruction des motoneurones semble être associée à un processus apoptotique, comme cela a été montré dans différents modèles murins et cellulaires. Récemment, le laboratoire a montré dans les cellules neuronales humaines IMR5, que ce processus implique un dysfonctionnement mitochondrial dépendant de la protéine pro-apoptotique Bax (Bcl-2 Associated X protein) et médié par l’activation des JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase). Nous avons montré que l’infection de ces cellules par le PV induisait également l’activation précoce de la voie de survie PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt, limitant l’amplitude d’activation des JNK, et par conséquent la mort cellulaire (Autret A. et al, Journal of Virology, 2008). Cette voie de survie pourrait contribuer à limiter l’étendue des lésions du système nerveux central induites par le PV au cours de la pathogenèse de la poliomyélite. De plus, nous avons montré que l’infection par le PV induisait un transfert de calcium du réticulum endoplasmique vers les mitochondries, ce qui contribue également au dysfonctionnement mitochondrial et à l’apoptose (Brisac C. et al. Journal of Virology, 2010). Enfin, nous avons initié l’étude du rôle des protéines non structurales (NS) et de leurs interacteurs cellulaires potentiels, dans la signalisation cellulaire et la cytopathogénicité du PV. Il serait intéressant d’élargir cette étude aux protéines NS d’autres entérovirus, notamment les coxsackievirus A 11, 13 et 17. En effet, les séquences codant les protéines NS de ces virus ont été retrouvées dans les génomes des souches de PV neuropathogènes circulantes dérivées des souches vaccinales Sabin (cVDPV) à l’origine des épidémies de PPA de Madagascar de 2001/2002 et 2005, actuellement étudiées au laboratoire. Ces travaux devraient permettre de mieux comprendre la forte cytopathogénicité des cVDPV et leur émergence. De plus, ils pourraient conduire à l’identification de nouveaux facteurs de virulence.

Abstract:
Poliovirus (PV), a member of the genus Enterovirus in the Picornaviridae family, is the etiological agent of acute paralytic poliomyelitis (APP). Flaccid paralysis characteristic of APP results from the destruction of motor neurons in the spinal chord associated with PV replication. Works with mice and cellular models indicate that motor neuron destruction is associated with an apoptotic process. Recently, work in our laboratory with human neuronal IMR5 cells has shown that this process involves mitochondrial dysfunction dependent on the pro-apoptotic protein Bax (Bcl-2 Associated X protein), mediated by JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase) activation. We found that early after infection, PV also activates the PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt survival signaling pathway in these cells, limiting the extent of JNK activation, and thereby cell death (Autret A. et al, Journal of Virology, 2008). This survival pathway may limit the spread of PV-induced damage in the central nervous system during poliomyelitis. Moreover, we demonstrated that PV infection induced calcium flux from the endoplasmic reticulum to mitochondria, and that this contributes to mitochondrial dysfunction and apoptosis (Brisac C. et al. Journal of Virology, 2010). Finally, we have initiated studies of the involvment of viral non structural (NS) proteins, and their potential cellular partners, in cell signaling and PV cytopathogenicity. It would be interesting to extend this study to the NS proteins of other enteroviruses, notably coxsackievirus A 11, 13 and 17. Indeed, the sequences from these viruses encoding NS proteins have been found in the genomes of circulating neuropathogenic vaccine-derived PV (cVDPV) responsible for APP epidemics in Madagascar in 2001/2002 and 2005. These studies should help elucidate the high cytopathogenicity and emergence of cVDPV. Moreover, they may lead to the identification of new virulence factors.

Informations complémentaires
Thomas MICHIELS, Directeur de recherche - Université Catholique de Louvain, Belgique – Rapporteur
Jean−Claude CORTAY, Directeur de recherche - Faculté de Médecine Laennec, Lyon – Rapporteur
Jean−Michel ROSSIGNOL, Professeur des Universités - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines - Examinateur
Bernard MIGNOTTE, Professeur des Universités - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines – Examinateur
Nathalie PARDIGON, Directrice de recherche - Institut Pasteur, Paris – Examinateur
Bruno BLONDEL, Docteur d’Etat - Institut Pasteur, Paris – Directeur de thèse

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