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"Interactions entre le virus Bluetongue et les cellules dendritiques conventionnelles et plasmacytoides" par Suzana Ruscanu

Discipline : Virologie, Laboratoire : VIM - UR 892 - Unité de Virologie Et d'Immunologie Moléculaires

Résumé
Les cellules dendritiques (DCs) sont divisées en DCs plasmacytoides (pDCs) spécialisées dans la production d’IFN et type I (IFN-α/β) et DCs conventionnelles (cDCs) spécialisées dans la présentation antigénique. Les cDCs dans la peau sont les premières cibles du virus Bluetongue (BTV), qui est transmis par piqure d’insecte et induit un syndrome hémorragique chez les ruminants. Le but de la thèse est d’étudier les mécanismes d’activation des DCs par le BTV et le rôle des DCs dans la pathogenèse du virus, par des études in vitro et in vivo.
J’ai montré qu’in vitro les pDCs et les cDCs peuvent répliquer le BTV mais seules les pDCs produisent de l’IFN-α/β, indépendamment de la réplication virale. L’induction d’ IFN-α/β dépend de l’acidification endosomale, de la molécule adaptive MyD88 mais pas de l’activation du TLR7/8. De plus la phosphorylation de la PKR et de la MAPK-SPAK/JNK dans les pDCs sont nécessaires à l’induction IFN-α/β en réponse au BTV. In vivo lors de l’infection par le BTV chez le mouton, les DCs s’accumulent dans les organes lymphatiques. Le profil d’expression génique lors d’infection varie selon les types de DCs et leur localisation. Une analyse fonctionnelle de l’expression génique indique que les pDCs du sang, mais pas celles des ganglions lymphatiques, présentent une signature pro-inflammatoire et inductrice d’atteintes vasculaires. Les cDCs des ganglions lymphatiques et de la rate présentent l’activation de gènes indiquant leur maturation avec une fonction anti-inflammatoire. Ces résultats suggèrent que les DCs, par leur rôle dans la physiopathologie d’infections à virus hémorragiques, pourraient être des cibles thérapeutiques contre ces infections.

Abstract

Dendritic cells are divided in 2 major subsets, the plasmacytoid DC (pDC) subset that produces large amount of type I IFN (IFN-α/β) in infections, and the conventional DC (cDC) subset that is the most potent antigen presenting cell type. Skin cDCs are the first targets of Bluetongue virus (BTV), a vector-borne virus that induces hemorrhagic fever in ruminants. The aim of this thesis is to investigate the mechanism of DCs activation by BTV and the role of DCs in the pathogenesis of BTV.
I showed in vitro, that pDCs and cDCs can replicate BTV but that only pDCs produce IFN-α/β, partially independently of viral replication. IFN-α/β induction by BTV in pDCs depended on endosomal acidification, on MyD88 recruitment but not on TLR7/8 activation. Moreover PKR and MAPK-SPAK/JNK phosphorylations were mandatory for IFN-α/β induction by BTV in pDCs. In vivo during BTV infection, DCs accumulated in lymphoid organs. The gene expression profiles during infection depended on the DCs type and their localization. A functional gene expression analysis implicated blood pDCs but not lymph node pDCs in the inflammation and hemodynamic disorder. Lymph node and spleen cDCs presented a gene profile with activation of the maturation pathway associated to anti-inflammatory and/or regulatory functions. The implication of DCs in hemorrhagic virus infections suggests that they could be interesting targets for therapeutic interventions to combat these infections.

Informations complémentaires
Monsieur Matthew Albert, Directeur de Recherche, Institut Pasteur, Paris – Rapporteur
Monsieur Mariano Domingo, Professeur des Universités, Université Autonome de Barcelone, Espagne – Rapporteur
Madame Isabelle Schwartz−Cornil, Directeur de Recherche, Institut National de recherche Agronomique (INRA) – Examinateur
Monsieur Jean-Louis Herrmann, Professeur des Universités−Praticien Hospitalier, Hôpital Raymond Poincaré, Garches- Examinateur
Madame Anne Goubier, Directrice de recherche, Genticel, Labège – Examinateur
Monsieur Stéphan Zientara, Inspecteur en Chef de Santé publique Vétérinaire- École Vétérinaire de Maison Alfort – Invité
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