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"L'inflammation monocytaire induite par l'endotoxémie et la translocation bacterienne chronique comme promoteur de l'Hypertension Artérielle Pulmonaire chez le patient infecté par le VIH" par Colas Tcherakian

Discipline: Immunologie-Cancérologie, Laboratoire: LOBIP - EA 220 - Laboratoire de recherche sur les mécanismes moléculaires et pharmacologiques de l’obstruction bronchique

Résumé
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) survient 10 000 fois plus fréquemment dans la population infectée par le VIH. Sa survenue n’a pu être reliée ni à la charge virale, ni au nombre de lymphocytes T-CD4+ sanguins. Ces caractéristiques épidémiologiques semblent superposables à celles d’un évènement non lié au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), à l’image des complications cardiovasculaires systémiques. Ceci nous a conduit à proposer comme hypothèse physiopathologique que l’apparition de l’HTAP pourrait être favorisée dans la population infectée par le VIH par une inflammation systémique. Cette inflammation semble entretenue par les monocytes activés qui sont exposés à une translocation digestive chronique chez ces patients. Nous avons mené une étude de preuve de concept, en comparant l’état d’activation immunitaire (taux plasmatique de CD14s, CD163s, TNF, IL-6, IL-10, le phénotype lymphocytaire et monocytaire) dans une population porteuse d’une HTAP associée au VIH en comparaison d’une population infectée par le VIH sans HTAP. Les résultats semblent supporter notre hypothèse en révélant un niveau significativement plus élevé de CD14s, CD163s, TNF, de lymphocytes T-CD8+ activés (CD38+HLADR+) et un profil phénotypique monocytaire différent dans la population avec une HTAP. Comme il n’y avait pas de différence pour les marqueurs de translocation (taux de LBP) et de souffrance digestive (I-FABP), et donc pas d’argument pour une translocation plus importante dans le groupe HTAP, nous avons cherché une plus grande sensibilité des monocytes des patients HTAP-VIH au LPS, que nous avons mis en évidence in vitro par une production accrue de TNF. Nos données initiales semblent soutenir l’hypothèse d’une inflammation monocytaire, liée à la translocation bactérienne et à une sensibilité accrue des monocytes au LPS, comme étant associée à la survenue d’une HTAP dans la population infectée par le VIH.

Abstract
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe disease leading to death. PAH has been associated as early as 1987 with human immunodeficiency virus (HIV)-infection. However pathophysiology leading to HIV-PAH is still not understood, as PAH onset has not been linked to HIV load or T-CD4+ plasmatic level. As PAH onset epidemiological pattern matches with a non-acquired immune deficiency syndrome (AIDS) associated event, we then hypothesized that some pathways could be common. The inflammation mediated by monocytes in response to bacterial translocation from the gut seems involved in non-AIDS events, we thereby conducted a proof of concept study to identify if a similar pathway could be involved in HIV-PAH. We compared a HIV-PAH group to a HIV-infected group without PAH or vascular disease to ensure that inflammation was higher in the HIV-PAH group. The soluble (s)CD14 and (s)CD163, which both increase after monocyte activation by lipopolysaccharide (LPS), were used as surrogate markers of both bacterial translocation and monocyte activation. Both sCD14 and sCD163 were significantly higher in HIV-PAH group versus HIV-group. The same result was obtained for TNF level. PAH-HIV group also experienced a distinct monocyte phenotype pattern and a higher number of activated CD8+T-cells (HLADR+CD38+). As surrogate marker of LPS translocation (LBP) and enterocyte apoptosis (I-FABP) seems similar between the two groups we looked for a higher LPS-sensitivity of monocytes in HIV-PAH group, which effectively exhibited a higher level of TNF after LPS stimulation in vitro.
This preliminary data are consistent with an inflammation related to monocyte activation, which seems both related to bacterial translocation from the gut and a particular susceptibility of monocytes to LPS in the HIV-PAH group.

Informations complémentaires
Monsieur Ari Chaouat, Professeur des Universités-Praticien hospitalier, CHU de Nancy – Rapporteur
Monsieur Jacques Cadranel, Professeur des Universités-Praticien hospitalier, Hôpital Tenon, Paris– Rapporteur
Monsieur Philippe Devillier, Professeur des Universités-Praticien hospitalier, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines – Directeur de thèse
Monsieur Louis-Jean Couderc, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Hôpital Foch, Paris – Examinateur
Madame Sophie Hue, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Hôpital Henri Mondor, Créteil – Examinateur
Monsieur Pierre Corbeau, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Institut de Génétique Humaine, Montpellier – Examinateur
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