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"Régulation de folliculogenèse et de l’hormone anti-Müllerienne : impact de la nutrition et du cancer" par Michaël Grynberg

Discipline: Biologie et médecine du développement et de la reproduction, Laboratoire:UMR 782 INSERM - Endocrinologie et la Génétique de la Reproduction et du Développement

Résumé :
L’hormone anti-Müllerienne (AMH), une glycopréotéine exclusivement produite par les cellules de la granulosa (CG) des follicules ovariens de la femme, est un marqueur unique de du statut folliculaire ovarien. Contrairement à l’inhibine B, l’estradiol et la FSH, l’AMH est produite par un large éventail de follicules allant des follicules primaires aux follicules à petit antrum.
Nous avons montré que la sélection folliculaire précoce au cours de la phase de transition lutéo-folliculaire, un phénomène fréquemment retrouvé chez les femmes ayant un vieillissement ovarien, caractérisé par la présence d’au moins un follicule surdéveloppé au cours de la phase folliculaire précoce, n’altérait pas la puissance de la relation entre le compte folliculaire antral et les concentrations sériques d’AMH. En revanche, cette situation perturbait significativement celle entre le nombre de follicules antraux et les taux sériques de FSH, d’inhibine B et d’estradiol. Si l’AMH semble être un paramètre crucial d’évaluation du statut folliculaire ovarien, les mécanismes impliqués dans la régulation de la production de cette hormone demeurent mal établis.
A l’aide de 2 approches complémentaires, in vitro and in vivo, nous avons montré que la FSH et l’AMPc stimulaient la transcription de l’AMH, et que la LH avait un effet additif. Nous avons montré que les gonadotrophines et l’AMPc agissaient à travers la protéine kinase A et la P38 MAP Kinase, impliquant notamment les facteurs de transcription GATA binding factor-4 et le steroidogenic factor-1. Par ailleurs, nous avons également mis en évidence que l’expression d’AMH pouvait être régulée de manière différentielle par l’estradiol, en fonction du type de récepteur aux estrogènes exprimés par les CG. Ainsi, la chute d’expression de l’AMH au sein des CG des follicules matures, qui expriment essentiellement ERβ, est probablement liée à un effet de l’estradiol.
Depuis quelques années, un intérêt croissant est donné aux facteurs environnementaux et nutritionnels qui pourraient modifier la fonction ovarienne. D’autre part, il semble également que des affections systémiques telles que les cancers contribuent à perturber la fonction gonadique féminine. En conséquence, et fort de futures collaborations avec des équipes travaillant sur l’épidémiologie nutritionnelle, nous nous intéresserons à l’impact nutritionnel sur les marqueurs d’évaluation du statut folliculaire ovarien, en particulier l’AMH. Enfin, nous étudierons in vitro, à l’aide du même modèle qu’utilisé précédemment, la production d’AMH à partir de cellules de la granulosa issues de patientes prises en charge en préservation de la fertilité pour cancer.

Abstract :
Anti-Müllerian hormone (AMH), a glycoprotein that is exclusively produced by the granulosa cells (GC) of ovarian follicles in the adult female, is a unique biomarker of ovarian follicular status. In contrast with inhibin B, estradiol and FSH, AMH is produced in a wide range of follicles that goes from the primary to the small antral stages of folliculogenesis.
We showed that untimely and/or accelerated antral follicle growth during the luteal–follicular transition, a phenomenon that is frequent in ovarian-aged women and that is characterized by the presence of at least one overdeveloped antral follicle during the first days of the follicular phase does not alter the strength of the relationship between antral follicle count and serum AMH levels but does affect the relationship between serum FSH, inhibin B and estradiol levels and the number of antral follicles. The heftiness of AMH in relation to advanced antral follicle growth provides a further explanation for the reported stronger association between serum AMH levels and antral follicle counts as compared with the other hormonal markers of the ovarian follicular status. Although AMH may be a crucial marker for assessing the ovarian reserve, the precise mechanisms that drive AMH expression by GC remain poorly understood.
Using complementary approaches, in vitro and in vivo, we showed that FSH and cAMP enhance AMH transcription, and LH has an additive effect. Gonadotropins and cAMP act through protein kinase A and p38 MAPK signaling pathways and involve the GATA binding factor-4 and steroidogenic factor-1 transcription factors, among others. The expression profile of AMH and the dynamics of serum AMH after gonadotropin stimulation have been interpreted as a down-regulating effect of FSH upon AMH production by GC. We also demonstrated that AMH expression can be differentially regulated by estradiol depending on the estradiol receptors by GC. Therefore the decrease in AMH expression by GC of mature follicles, which mainly express ERβ, is likely due to the effect of estradiol.
Growing evidence indicate that environmental and nutritional factors may be involved in modifications of the ovarian function. In addition, it seems that systemic diseases such as cancers are at play in the alteration of female gonadal function. Therefore, developing new collaborations with scientific teams specialized in nutritional epidemiology, we will focus our attention on the nutritional impact upon markers of the follicular ovarian status, especially AMH. Finally, we will also study in vitro, with the same model previously used, AMH production by granulosa cells obtained from women having undergone fertility preservation for cancer.
Informations complémentaires
Monsieur Jean-Marc Ayoubi, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Hôpital Foch – Rapporteur
Monsieur Philippe Touraine, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière- Rapporteur
Madame Nelly Frydman, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Hôpital Antoine Béclère - Examinateur
Monsieur Renato Fanchin, Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Hôpital Antoine Béclère - Examinateur
Monsieur René Frydman, Professeur Emérite, Hôpital Necker – Examinateur
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