Vous êtes ici : UVSQ RechercheDoctoratSoutenances de thèse

"Thérapie génique appliquée à la protoporphyrie érythropoïétique : correction d'un épissage alternatif anormal" par Vincent Oustric

Discipline: Biochimie et Biologie Moléculaire Laboratoire: CRB3 - Inserm U773 - Centre de Recherche Biologique Bichat Beaujon

Résumé :
L'accumulation pathologique de protoporphyrines IX (PPIX) dans les cellules érythroïdes peut être due à un déficit partiel d'activité de la ferrochélatase (FECH) ou d'une suractivité de l'ALAS2. 96% des patients protoporphyriques (PPE) présentent en trans d'une mutation du gène FECH un allèle hypormorphe IVS3 -48C favorisant un épissage alternatif anormal. L'ARNm anormal est dégradé et contribue à la diminution de l'activité FECH responsable de l'expression phénotypique. Nous avons identifié un oligonucléotide en antisens (V1-ASO) capable de rediriger l'épissage du site cryptique anormal vers le site physiologique. Cette redirection par V1-ASO permet de réduire de 60 % l'accumulation de PPIX dans des cultures de progéniteurs erythroïdes PPE.

Abstract:
Deleterious accumulation of protoporphyrin IX (PPIX) in erythroid cells can result from a partial deficiency in ferrochelatase (FECH) or from induction of ALAS2. Most protoporphyric patients (EPP) present in trans to a FECH gene mutation an IVS3-48C hypomorphic allele promoting a abnormal alternative splicing. The aberrantly spliced mRNA is degraded and contributes to a low FECH enzyme activity allowing EPP phenotypic expression. We have identified an antisense oligonucleotide (V1-ASO) which allows redirecting splicing from the cryptic to the physiological site. This V1-ASOmediated redirection allows reducing by 60% the PPIX overproduction in primary cultures of EPP erythroid progenitors.

Informations complémentaires
Monsieur François Moreau−Gaudry, Professeur des Universités−Praticien Hospitalier, INSERM U1035 Biothérapie des Maladies Génétiques et Cancers Hospitalier, Bordeaux – Rapporteur
Madame Catherine Lacombe, Professeur des Universités−Praticien Hospitalier, Institut Cochin, Paris – Rapporteur
Monsieur Laurent Gouya, Professeur des Universités−Praticien Hospitalier, Centre de Recherche Biomédicale Bichat−Beaujon, Paris – Directeur de thèse
Monsieur Frédéric Cotton, Professeur des Universités−Praticien Hospitalier, Université libre de Bruxelle, Belgique - Examinateur
Emmanuel Payen, Chargé de Recherche, Laboratoire de Thérapie Génique et Cellulaire, Fontenay aux Roses – Examinateur
Monsieur Henri-Jean Garchon, Professeur des Universités−Praticien Hospitalier, INSERM U2016, Institut Cochin, Paris – Examinateur
Contact :
DREDVal serice FED :